درباره نحوه شهادت امام رضا (ع)، بيشتر عالمان شيعه و همچنين تعداد زيادي از علماي اهل سنت، قائل هستند كه آن حضرت مسموم و شهيد شده است. البته درباره عامل شهادت امام هشتم، اختلاف‌نظرهايي وجود دارد؛ اما قول مشهور اين است كه آن حضرت، توسط «مأمون» خليفه عباسي مسموم و به شهادت رسيد.
برخي از علماي اهل سنت بر اين نظرند كه مأمون، امام رضا (ع) را مسموم نكرده است و براي اين گفته خود دلائلي هم ذكر مي‌كنند. از جمله آن دلائل اين است كه مأمون دختر خود را به همسري امام جواد (ع) درآورد. مأمون به برتري امام رضا (ع) در برابر علما استدلال مي‌كرد. بعد از درگذشت امام رضا (ع) مأمون بسيار ناراحت و غمگين بود و…
در ادامه خواهيم گفت كه به هيچ يك از دلائل در اين رابطه نمي‌توان استناد كرد.
همچنين عده‌اي از علماي اهل سنت نيز بر اين باورند كه امام رضا (ع) مسموم شده است و عامل جنايت، عباسيان اما شخصي غير از مأمون، بوده است. براي مثال؛ ابن‌جوزي مي‌گويد: «وقتي عباسيان ديدند خلافت از دست آنها خارج شد (به واسطه ولايت‌عهدي) و به دست علويان افتاد، امام رضا (ع) را مسموم كردند.» اين قول نيز چندان صحيح به نظر نمي‌رسد؛ زيرا «بيشتر مورخان و راويان اجماع دارند كه مأمون سم را به امام (ع) داده نه غير او.»
همچنين روايات مستندي از امام رضا (ع) وارد شده است كه در آن، حضرت شهادت خود را پيش‌گويي كرده و عامل اين جنايت را مأمون دانسته است. امام رضا (ع) به هرثمة بن اعين مي‌گويد: «موقع مرگ من فرا رسيده است. اين طاغي (مأمون) تصميم گرفته مرا مسموم كند…»
عده‌اي از پژوهشگران معتقدند كه شورش عباسيان در بغداد و تصميم مأمون براي حضور در اين شهر، سبب شد تا اطرافيان اين خليفه به وي هشدار دهند كه در نبود وي و حضور وليعهد ـ كه منظور امام رضا (ع) بود ـ كار حكومت به مشكل برخواهد خورد و به همين دليل، مأمون، امام رضا (ع) را به شهادت رساند.
به نظر مي‌رسد انگيزه اصلي مأمون در به شهادت رساندن امام رضا (ع) همين مطلبي باشد كه ذكر شد. چرا كه قيام عباسيان در بغداد جز به خاطر ترس از روي كار آمدن علويان نبوده است.
طبري مي‌نويسد: «مأمون نامه‌اي به بني‌عباس در بغداد نوشت و مرگ علي بن موسي (ع) را به آنان اعلام كرد و از آنان خواست كه به اطاعت او درآيند؛ زيرا دشمني آنان با او جز با بيعت وي با علي بن موسي (ع) نبوده است.»